HISTAMIN

Senyawa normal yang ada dalam jaringan tubuh yaitu pada jaringan sel mast dan peredaran basofil

Mediator kimia yang dikeluarkan pada fenomena alergi

 

 

Mekanisme kerja histamin :

•       Menimbulkan efek ketika berinteraksi dengan reseptor histaminergik, yaitu reseptor H₁, H₂, dan H₃

•       Histamin berinteraksi dengan H₁ menyebabkan sembab, pruritik, dermatis, dan urtikaria.

•       Histamin berinteraksi dengan H₂ menyebabkan peningkatan sekresi asam lambung yang menyebabkan tukak lambung

•       Reseptor H₃ yang terletak pada ujung syaraf jaringan otak dan jaringan perifer mengontrol sintesis dan pelepasan histamin, mediator alergi, dan perdangan.

 

ANTIHISTAMIN

•       Obat yang dapat mengurangi atau menghilangkan histamin dalam tubuh melalui mekanisme penghambatan bersaing pada sisi reseptor H₁, H₂, dan H₃

•       Berdasarkan hambatan pada reseptor khas, antihistamin dibagi menjadi tiga kelompok yaitu; antagonis H₁, antagonis H₂, dan antagonis H₃

Turunan Etilendiamin

 

Rumus umum ; Ar(Ar’)N-CH2-CH2-N(CH3)2
Merupakan antagonis H1 dengan keefektifan yang cukup tinggi, meskipun penekan system saraf dan iritasi lambung cukup besar.

Hubungan struktur antagonis H1 turunan etilen diamin
1. Tripelnamain HCl, mempunyaiefek antihistamin sebanding dengan dufenhidramin dengan efek samping lebih rendah.
2. Antazolin HCl, mempunyai aktivitas antihistamin lebih rendah dibanding turuan etilendiamin lain.
3. Mebhidrolin nafadisilat, strukturnya mengandung rantai samping amiopropil dalam system heterosiklik karbolin dan bersifat kaku.

Etilendiamin.

Etilendiamin mempunyai efek samping penekanan CNS dan gastro intestinal. 

Antihistamin tipe piperazin, imidazolin dan fenotiazin mengandung bagian etilendiamin.

Pada kebanyakan molekul obat adanya  nitrogen kelihatannya merupakan kondisi yang diperlukan untuk pembentukan garam yang stabil dengan asam mineral.

Gugus amino alifatik dalam etilen diamin cukup basis untuk pembentukan garam, akan tetapi atom N yang diikat pada cincin aromatik sangat kurang basis.

Elektron bebas pada nitrogen aril di delokalisasi oleh cincin aromatik.

Beberapa contoh antihistamin turunan etilediamin

Turunan Propilamin

Anggota kelompok yang jenuh disebut sebagai feniramin yang merupakan molekul khiral.

Turunan tersubstitusi halogen dapat diputuskan dengan kristalisaasi dari garam yang dibentuk dengan d-asam tartrat.

Antihistamin golongan ini merupakan antagonis H₁ yang paling aktif.

Mereka tidak cenderung membuat kantuk, tetapi beberapa pasien mengalami efek ini.

Pada anggota yang tidak jenuh, sistem ikatan rangkap dua aromatik yang koplanar Ar – C = CH-CH_{2 -} N  faktor penting untuk aktivitas antihistamin.

Gugus pirolidin adalah rantai samping amin tersier pada senyawa yang lebih aktif.

Pada anggota alkena (tidak jenuh), aktivitas antihistamin konfigurasi E berbeda sangat menyolok dibandingkan dengan  konfigurasi Z, sebagai contoh: E-Pirobutamin sekitar 165 kali lebih poten dari pada Z-Pirobutamin; 

E-Triprolidin aktivitasnya sekitar  1000 kali lebih poten dibandingkan dengan Z-triprolidin.

Perbedaan ini  dikarenakan jarak antara amina alifatik tersier dengan salah satu cincin aromatik sekitar 5-6 A^o, yang jarak tersebut diperlukan dalam ikatan sisi reseptor.

Beberapa turunan propilamin antara lain :

1.Feniramin maleat; Avil ; Trimeton; Inhiston maleat

Berupa garam yang berwarna putih dengan sedikit bau seperti amin yang larut dalam air, dan alkohol.

Feniramin maleat merupakan anggota seri yang paling kecil potensinya dan dipasarkan sebagai rasemat . 

Dosis lazim : 20 – 40 mg, sehari 3 kali

2.  Klorfeniramin maleat ;  Chlortrimeton

      maleat; CTM ; Pehachlor

Berupa puder kristalin putih, larut dalam air, alkohol dan kloroform. Mempunyai pKa 9,2 dan larutannya dalam air memounyai pH 4-5.

Klorinasi ferinamin pada posisi para dari cincin fenil memberikan kenaikan potensi 10 x dengan perubahan toksisitas tidak begitu besar.

Hampir semua aktivitas antihistamin terletak pada enantiomorf dektro. Dektro-klor dan brom feniramin lebih kuat daripada levonya.

3. Dekstroklorfeniramin maleat = Polaramine maleat

merupakan enantiomer klorfeniramin yang memutar

kekanan. Isomer ini aktivitas anti histaminnya paling

dominan dan mempunyai konfigurasi S yang super

imposable pada konfigurasi S enantiomorf karbinok-

samin levorotatori yang lebih aktif.

 4.Bromfeniramin maleat = Dometane maleat

     Kegunaan sama dengan klorfeniramin maleat senyawa ini mempunyai waktu kerja yang panjang dan efektif dalam dosis 50 x lebih kecil daripada dosis tripelenamin.

 5. Dekstrobromfeniramin maleat = Disomer

Aktivitasnya didominasi oleh isomer dekstro, dan potensinya sebanding.

Turunan eter amino alkil (kolamin)
Rumus : Ar(Ar-CH2) CH-O-CH2-CH2-N(CH3)2

Hubungan struktur dan aktifitas
1. Pemasukan gugus Cl, Br dan OCH3 pada posisi pada cincin aromatic akan meningkatkan aktivitas dan menurunkan efek samping.
2. Pemasukan gugus CH3 pada posisi p-cincin aromatic juga dapat meningkatkan aktivitas tetapi pemasukan pada posisi o- akan menghilangkan efek antagonis H1 dan akan meningkatkan aktifitas antikolinergik
3. Senyawa turunan eter aminoalkil mempunyai aktivitas antikolinergik yang cukup bermakna karena mempunyai struktur mirip dengan eter aminoalkohol, suatu senyawa pemblok kolinergik.

Hubungan struktur antagonis H1 turunan ester aminoalkohol
1. Difenhidramin HCl, merupakan antihistamin kuat yang mempunyai efek sedative dan antikolonergik
2. Dimenhidrinat, adalah garam yang terbentuk dari difenhidramin dan 8-kloroteofilin.
3. Karbinoksamin maleat, mengandung satu atom C asimetrik yang mengikat 2 cincin aromatik.
4. Klemasetin fumarat, merupakan antagonis H1 kuat dengan masa kerja panjang.
5. Pipirinhidrinat

SUMBER : Siswanto, 2000. Kimia Medisinal jilid 2, Jakarta : Airlangga  

pertanyaan :

a. dari ketiga turunan di atas yang paling efektif sebagai obat anti histamin yaitu ? dan bagai mana hal itu terjadi ?

b. apakah obat-obat ini memiliki efeksamping yang sangat fatal, dan bagai mana cara penangannannya ?

c. apakah obat-obat ini dapat berinteraksi dengan obat lainnya ? contohnya ? dan apa yang akan terjadi