HISTAMIN
Senyawa normal yang ada dalam jaringan tubuh
yaitu pada jaringan sel mast dan peredaran basofil
Mediator kimia yang dikeluarkan pada fenomena
alergi
Mekanisme kerja histamin :
• Menimbulkan efek ketika berinteraksi
dengan reseptor histaminergik, yaitu reseptor H1, H2, dan H3
• Histamin berinteraksi dengan H1 menyebabkan sembab, pruritik,
dermatis, dan urtikaria.
• Histamin berinteraksi dengan H2 menyebabkan peningkatan sekresi asam
lambung yang menyebabkan tukak lambung
• Reseptor H3 yang terletak pada ujung syaraf
jaringan otak dan jaringan perifer mengontrol sintesis dan pelepasan histamin,
mediator alergi, dan perdangan.
ANTIHISTAMIN
• Obat yang dapat mengurangi atau
menghilangkan histamin dalam tubuh melalui mekanisme penghambatan bersaing pada
sisi reseptor H1,
H2, dan H3
• Berdasarkan hambatan pada reseptor
khas, antihistamin dibagi menjadi tiga kelompok yaitu; antagonis H1, antagonis H2, dan antagonis H3
Turunan
Etilendiamin
Rumus umum ; Ar(Ar’)N-CH2-CH2-N(CH3)2
Merupakan antagonis H1 dengan keefektifan yang cukup tinggi, meskipun penekan system saraf dan iritasi lambung cukup besar.
Hubungan struktur antagonis H1 turunan etilen diamin
1. Tripelnamain HCl, mempunyaiefek antihistamin sebanding dengan dufenhidramin dengan efek samping lebih rendah.
2. Antazolin HCl, mempunyai aktivitas antihistamin lebih rendah dibanding turuan etilendiamin lain.
3.
Mebhidrolin nafadisilat, strukturnya mengandung rantai samping
amiopropil dalam system heterosiklik karbolin dan bersifat kaku.
Etilendiamin.
Etilendiamin mempunyai efek samping penekanan CNS dan gastro
intestinal.
Antihistamin tipe piperazin, imidazolin dan fenotiazin mengandung bagian
etilendiamin.
Pada kebanyakan molekul obat adanya
nitrogen kelihatannya merupakan kondisi yang diperlukan untuk
pembentukan garam yang stabil dengan asam mineral.
Gugus amino alifatik dalam etilen diamin cukup basis untuk pembentukan
garam, akan tetapi atom N yang diikat pada cincin aromatik sangat kurang basis.
Elektron bebas pada nitrogen aril di delokalisasi oleh cincin aromatik.
Beberapa
contoh antihistamin turunan etilediamin
Turunan
Propilamin
Anggota
kelompok yang jenuh disebut sebagai feniramin yang merupakan molekul khiral.
Turunan
tersubstitusi halogen dapat diputuskan dengan kristalisaasi dari garam yang
dibentuk dengan d-asam tartrat.
Antihistamin
golongan ini merupakan antagonis H1 yang paling aktif.
Mereka
tidak cenderung membuat kantuk, tetapi beberapa pasien mengalami efek ini.
Pada
anggota yang tidak jenuh, sistem ikatan rangkap dua aromatik yang koplanar Ar
– C = CH-CH2 - N faktor
penting untuk aktivitas antihistamin.
Gugus
pirolidin adalah rantai samping amin tersier pada senyawa yang lebih aktif.
Pada
anggota alkena (tidak jenuh), aktivitas antihistamin konfigurasi E berbeda
sangat menyolok dibandingkan dengan
konfigurasi Z, sebagai contoh: E-Pirobutamin sekitar 165 kali lebih
poten dari pada Z-Pirobutamin;
E-Triprolidin
aktivitasnya sekitar 1000 kali lebih
poten dibandingkan dengan Z-triprolidin.
Perbedaan
ini dikarenakan jarak antara amina
alifatik tersier dengan salah satu cincin aromatik sekitar 5-6 Ao,
yang jarak tersebut diperlukan dalam ikatan sisi reseptor.
Beberapa
turunan propilamin antara lain :
1.Feniramin
maleat; Avil ; Trimeton; Inhiston maleat
Berupa
garam yang berwarna putih dengan sedikit bau seperti amin yang larut dalam air,
dan alkohol.
Feniramin
maleat merupakan anggota seri yang paling kecil potensinya dan dipasarkan sebagai
rasemat .
Dosis lazim
: 20 – 40 mg, sehari 3 kali
2. Klorfeniramin maleat ; Chlortrimeton
maleat; CTM ; Pehachlor
Berupa
puder kristalin putih, larut dalam air, alkohol dan kloroform. Mempunyai pKa
9,2 dan larutannya dalam air memounyai pH 4-5.
Klorinasi
ferinamin pada posisi para dari cincin fenil memberikan kenaikan potensi 10 x
dengan perubahan toksisitas tidak begitu besar.
Hampir
semua aktivitas antihistamin terletak pada enantiomorf dektro. Dektro-klor dan
brom feniramin lebih kuat daripada levonya.
3.
Dekstroklorfeniramin maleat = Polaramine maleat
merupakan
enantiomer klorfeniramin yang memutar
kekanan.
Isomer ini aktivitas anti histaminnya paling
dominan dan
mempunyai konfigurasi S yang super
imposable
pada konfigurasi S enantiomorf karbinok-
samin
levorotatori yang lebih aktif.
4.Bromfeniramin
maleat = Dometane maleat
Kegunaan sama dengan klorfeniramin maleat
senyawa ini mempunyai waktu kerja yang panjang dan efektif dalam dosis 50 x
lebih kecil daripada dosis tripelenamin.
5.
Dekstrobromfeniramin maleat = Disomer
Aktivitasnya
didominasi oleh isomer dekstro, dan potensinya sebanding.
Turunan eter amino alkil (kolamin)
Rumus : Ar(Ar-CH2) CH-O-CH2-CH2-N(CH3)2
Hubungan struktur dan aktifitas
1. Pemasukan gugus Cl, Br dan OCH3 pada posisi pada cincin aromatic akan meningkatkan aktivitas dan menurunkan efek samping.
2.
Pemasukan gugus CH3 pada posisi p-cincin aromatic juga dapat
meningkatkan aktivitas tetapi pemasukan pada posisi o- akan
menghilangkan efek antagonis H1 dan akan meningkatkan aktifitas
antikolinergik
3. Senyawa turunan eter aminoalkil mempunyai aktivitas
antikolinergik yang cukup bermakna karena mempunyai struktur mirip
dengan eter aminoalkohol, suatu senyawa pemblok kolinergik.
Hubungan struktur antagonis H1 turunan ester aminoalkohol
1. Difenhidramin HCl, merupakan antihistamin kuat yang mempunyai efek sedative dan antikolonergik
2. Dimenhidrinat, adalah garam yang terbentuk dari difenhidramin dan 8-kloroteofilin.
3. Karbinoksamin maleat, mengandung satu atom C asimetrik yang mengikat 2 cincin aromatik.
4. Klemasetin fumarat, merupakan antagonis H1 kuat dengan masa kerja panjang.
5. Pipirinhidrinat
SUMBER : Siswanto, 2000. Kimia Medisinal jilid 2, Jakarta : Airlangga
pertanyaan :
a. dari ketiga turunan di atas yang paling efektif sebagai obat anti histamin yaitu ? dan bagai mana hal itu terjadi ?
b. apakah obat-obat ini memiliki efeksamping yang sangat fatal, dan bagai mana cara penangannannya ?
c. apakah obat-obat ini dapat berinteraksi dengan obat lainnya ? contohnya ? dan apa yang akan terjadi